Сахарный диабет: генетика имеет значение!

Сахарный диабет считают самым распространенным заболеванием эндокринной (гормональной) системы в мире. В его основе лежит нарушение углеводного обмена, сопровождающееся повышением уровня сахара в крови (гипергликемией). Традиционно принято выделять сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый), 2-го типа (инсулиннезависимый) и более редкие специфические формы. При этом 95% всех сахарных диабетов — это именно сахарного диабета 2-го типа (СД2).

Согласно исследованиям, наследуемость СД2 может быть от 25 до 80% в зависимости от популяции и возраста. То есть, гены во многом предрасположенности к развитию этой болезни и её проявление. Поэтому большое количество исследований посвящено выявлению генов, которые могут определять предрасположенность к этому заболеванию и играть роль в его развитии. Кроме того, соответствующие этим генам белки могут быть мишенями для лечения этого заболевания.

О некоторых из этих генов, самых известных и значимых, пойдёт рассказ в этой статье. Что же это за  гены? 

Действительно ли инсулинонезависимый диабет инсулиннезависим?

В первую очередь те, которые участвуют в развитии поджелудочной железы и непосредственно в биосинтезе и секреции инсулина. Дада, внезапно, тот самый диабет 2-го типа, который традиционно считается инсулиннезависимым, всё-таки всё же может быть связан с нарушениями этих процессов.

Например, ген TCF7L2. Он отвечает за транскрипционный фактор (белок, обеспечивающий считывание информации с генов), который непосредственно участвует в развитии бета-клеток поджелудочной железы (производящих инсулин). Кроме того, он взаимодействует с геном гормона проглюкагона, что вызывает выделение инсулина. Нарушение работы гена связано со значительным повышением риска развития СД2. 

Ещё один представитель группы диабет-ассоциированных генов, связанных с развитием поджелудочной железы — HNF1A. Он также участвует в развитии поджелудочной железы, и с ним связывают один из вариантов так называемого MODY (юношеского диабета взрослого типа) — MODY3. Более же мягкие его вариации могут не проявляться настолько ярко, но значительно повышать риск развития СД2.

А вот ген KCNJ11 кодирует одну из субъединиц (частей) ионного канала, важного для секреции инсулина. Кроме того, эти каналы контролируют активируемое инсулином поглощение и накопление глюкозы в мышцах и потом — её высвобождение при гиполгикемии (недостатка глюкозы). При нарушении работы канала в результате мутации повышается риск развития СД2. К стати, KCNJ11 — мишень для прицельного действия некоторых противодиабетических лекарств.

Цинк, цинк, цинк!

А сейчас один небольшой… ну ладно, не совсем секрет, но кто-то из читателей может этого не знать. Для нормального выделения инсулина клеткам поджелудочной железы необходим цинк. Для этого у них есть специальный белок-переносчик SLC30A8, который как раз отвечает за захват цинка и его транспорт в клетку. Некоторые известные вариации в этом гене могут быть благоприятны, поскольку приводят к накоплению цинка в клетках, улучшению секреции инсулина и соответственно снижению риска СД2. Однако другие вариации могут иметь обратный эффект.

Инсулинорезистентность

Разумеется, важную роль в развитии сахарного диабета и предрасположенности к нему играют гены, связанные с передачей сигнала, который инсулин подаёт клеткам организма. Например, это гены IRS1 и GCKR. 

GCKR — глюкокиназный регулятор, подавляющий, соответственно, работу фермента глюкокиназы. В свою очередь, задача этой самой глюкокиназы — перевод глюкозы в крови в гликоген (в форме которого запасается энергия углеводов). Нарушение работы глюкокиназного регулятора в результате генетических изменений может снижать риск диабета, однако усиливает отложение жиров в печени и повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

IRS1 — один из ключевых участников каскада клеточных сигналов и процессов, запускаемых инсулином. Он важен для контроля инсулином множества процессов, в первую очередь для поддержания поддержания нормального уровня и баланса глюкозы.

Вариянты гена IRS1, снижающие количество белка или нарушающие его функционирование, являются существенным фактором риска развития инсулинорезистентности. 

Лишний вес и диабет: и здесь генетика!

Есть и гены, связанные с развитием сахарного диабета через другие метаболические процессы. Известно, что ожирение и диабет часто идут рука об руку. Поэтому гены, связанные с предрасположенностью к набору веса — тоже кандидаты на роль диабетических.

FTO — один из самых обсуждаемых и изучаемых генов, связанных с избыточным весом. Он также известен как “ген ожирения”. Долго считалось, что он отвечает в первую очередь за появление чувства сытости. Однако последние исследования показывают, что он участвует в значительно большем количестве процессов. Например, есть данные, свидетельствующие о непосредственном участии FTO в поддержании уровня и баланса глюкозы, а также его влиянии на процессы жирового обмена. Варианты гена FTO, нарушающие его работу, повышают риск набора лишнего веса, ожирения и развития сахарного диабета. Однако показано, что правильный рацион и физическая активность способны снизить неблагоприятное влияние этих вариантов.

Ещё один очень интересный ген — PPARG. Это — рецептор, который регулирует созревание адипоцитов (жировых клеток), а также поддерживает баланс глюкозы, контролирует окисление жирных кислот, задействован и в других процессах в организме. Один из вариантов гена, наиболее известный и изученный, имеет интересный эффект. Он встречается не часто и может вызвать повышение массы тела, однако при этом его присутствие у человека снижает риск развития СД2. В то же время полагают, что одного наличия минорного (более редкого) аллеля недостаточно для развития ожирения, и его эффект в значительной степени зависит от образа жизни. PPARG также является многообещающей терапевтической мишенью воздействия препаратов для лечения СД2. Но их побочным эффектом может быть набор веса.

А что ещё?

Отдельно стоило бы отметить гены, связанные с протеканием воспалительных процессов и аутоиммунными реакциями (то есть, иммунным ответом на собственный организм — дада, такое в СД2 тоже присутствует!). Но это — тема целой отдельной статьи. 

Генетика сахарного диабета продолжает активно изучаться. Последние исследования выявляют новые генетические регионы (локусы), связанные в развитием этой болезни, и новые мишени для её направленного лечения. Поэтому даже в таком многофакторном заболевании, как сахарный диабет 2-го типа, генетика действительно играет значительную роль, но эта роль у каждого гена своя.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что даже самая хорошая генетика может не выдержать излишне суровой “проверки на прочность”. Но, зная потенциально слабые места, можно предотвратить развитие нежелательных состояний и болезней.

Ирина Колесникова кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник компании MyGenetics